Γεννημένος στη Ρώμη από Άγγλους γονείς, μυήθηκε από μικρός στη τέχνη καθώς και οι δύο γονείς του ήταν ζωγράφοι. Ακολουθώντας τα βήματά τους, ασχολήθηκε από τα νεαρά του χρόνια με τη ζωγραφική και φοίτησε στη Βασιλική Ακαδημία, με την οποία στη συνέχεια συνεργάστηκε Ανήκει στην ομάδα των λίγων καλλιτεχνών, τα έργα των οποίων αναγνωρίστηκαν ενόσω βρίσκονταν ακόμα στη ζωή Θέματά του οι μοιραίες γυναίκες της αγγλικής ποίησης και της ελληνικής μυθολογίας καθώς και η αρχαία ελληνική μυθολογία γενικότερα..Ο ίδιος ο Waterhouse υποστήριζε ότι δεν ανήκε σε κανένα καλλιτεχνικό κίνημα της εποχής του, αν και πολλοί των κατατάσσουν σε αυτό του Προραφαηλιτισμού λόγω της θεματολογίας του και της ατμόσφαιρας που χρησιμοποιούσε. Ήταν από τους λίγους ζωγράφους που έγιναν πλούσιοι και γνωστοί κατά την διάρκεια της ζωής τους από την τέχνη τους. Τα θέματά του ήταν μυθολογικά, ιστορικά ή λογοτεχνικά. Κάποια πολύ γνωστά του έργα που συμπεριλαμβάνονται σε αυτά τα θέματα είναι ο γνωστός μύθος του Απόλλωνα και της Δάφνης (Apollo and Daphne), η Μιράντα από το θεατρικό του Σαίξπηρ ‘Τρικυμία’ (Miranda – The Tempest), η Κυρά του Σάλοτ (Lady of Shalott) από το ομώνυμο ποίημα του Alfred Lord Tennyson, και φυσικά οι πολύ γνωστές του απεικονίσεις της Σαιξπηρικής Οφήλιας. (Ophelia 1889, Ophelia1910, Ophelia 1894). Ο Waterhouse δεν δίσταζε καθόλου να αποδώσει στις γυναίκες του, την δύναμη που τους αναλογούσε. Μπροστά τους, οι άνδρες ήταν αδύναμοι, ανίκανοι να αντιδράσουν. Οι γυναίκες αυτές είχαν εξουσία πάνω σε οτιδήποτε ζωντανό και αυτό είναι φανερό στις απεικονίσεις τους. θαύμαζε και να ζήλευε τόσο τις έμφυτες μαγικές δυνάμεις που έδινε η ίδια η Φύση στην γυναίκα, που τον καταδίωκε κατά κάποιο τρόπο, η επιθυμία του να φτάσει το θηλυκό μέσα από τους πίνακές του. Ίσως τα αρσενικά που πάντα απεικονίζονταν σαν τα θύματα των γυναικών του να ήταν εκδοχές του ίδιου του εαυτού.Πολλά λέγονται για την ψυχωτική τάση του καλλιτέχνη να ζωγραφίζει σχεδόν αποκλειστικά γυναίκες με ιδιαίτερο ρόλο είτε μυθολογικό είτε ιστορικό, από μια περίοδο της ζωής του και μετά. Κάποιοι λένε ότι έβρισκε την ιδανική γυναίκα στις γητεύτρες του. Άλλοι ότι τις θαύμαζε λόγω των ομοφυλοφιλικών του τάσεων που καταπίεζε λόγω του κλειστού κοινωνικού του κύκλου. Ο Waterhouse ήταν ένα από τα ισχυρότερα μέλη του Ερμητικού Τάγματος της Χρυσής Αυγής της εποχής του. βυθισμένος χρόνια μέσα στις μελέτες του, με ότι έχει σχέση με τον αρχαίο και μυστικιστικό ρολό του θηλυκού, το ύμνησε με κάθε τρόπο, με διαβατήριο την τέχνη του. κανένας δεν ξέρει τους λόγους έμπνευσης του. το μονό που γνωρίζουμε σίγουρα, είναι ότι έχει ντύσει τους μύθους μας, με όμορφες εικόνες. Μετά τον θάνατό του, η γυναίκα του καλλιτέχνη έκαψε όλα του τα ημερολόγια,με αποτέλεσμα να μην έχουμε κανένα στοιχείο για τις πραγματικές του σκέψεις.
